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NASH药物降脂失败,重大挫折使Cymabay股价腰斩

文章来源: 药事纵横       发布时间:2019-06-24

Cymabay Therapeutics,总部位于加州Newark,专注非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等肝脏疾病的药物研发。6月11日消息,该公司的PPARδ激动剂seladelpar在一项NASH IIb期临床的中期分析中(NCT03551522),显示未达到主要终点,遭遇重大挫折,导致Cymabay股价腰斩。


NASH药物降脂失败,重大挫折使Cymabay股价腰斩


Cymabay的CSO Charles McWherter表示,从我们得到的结果看,相对于下调肝脏脂肪含量而言,肝脏酶评分可能是更靠谱的评价NASH药物疗效的指标。他补充道,“可能一个NASH药物的价值主要体现在改善脏器损伤,而非单纯降脂,因为降脂获益未必显而易见”Cymabay的CMO Pol Boudes则表示,NASH药物研发的路还很长。


尽管整个试验周期是52周,但华尔街对此次12周的顶线数据反应强烈,Cymabay(纳斯达克:CBAY)周二暴跌45.5%(即$5.04),收盘$6.05。Cymabay的CEO Sujal Shah表示,尽管该药的降脂效果与安慰剂无异,但对肝损伤标志物的下调效果显著且具有临床意义。他还表示,“我们必须承认,无论是脂肪下降也好甚至丙氨酸氨基转移酶(ALT)下降也好,真正推向III期或III期的主要终点应为病理学上NASH改善或纤维化程度下降s,因此还是要等52周的病理结果见分晓。”


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谈及脂肪相关临床终点,McWherter补充道“Cymabay选择肝脏脂肪改变作为临床终点,是基于临床前小鼠研究的阳性结果。目前大约30-50%的美国人有脂肪肝,但并不意味着这些人都会得NASH或肝硬化。此外,连业内人士都费解的是,目前只有减重或进行减重手术才能对NASH产生显著影响,但后者不一定适用于每个人。而组织病理学确诊的肝损伤则是实实在在需要药物介入的高危症状。”


该IIb期试验设计为随机、双盲、安慰剂对照,共有181位通过活检确认的NASH患者参与,且每位患者的肝脏脂肪含量(LFC)>10%。患者分四组,分别使用三个剂量的seladelpar(每天10,20,50毫克)和安慰剂。NASH患者的平均NAFLD活动度评分基线水平为5.2,其中83%的人有2-3级纤维化。其他指标还包括,磁共振成像(MRI)评估的质子密度脂肪含量(PDFF) 的LFC平均值21%,ALT平均值62 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)平均值46 U/L,约一半患者有2型糖尿病。研究主要终点是经12周治疗后,LFC自基线的相对变化。


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中期结果显示,seladelpar可以降低肝损伤相关标志物水平。在治疗12周后,ALT降低了37.5%(即32 U/L),而一般来讲ALT降低17 U/L即可与NASH病理水平改善挂钩。γ-谷氨酰转移酶(GGT)亦显著下调,表明肝细胞氧化应激水平降低。碱性磷酸酶(AP)水平也有下降,说明肝细胞胆汁酸水平降低。总体而言,肝脏酶水平的变化反映出药物与几个重要的NASH指标缓解相关:肝细胞气球样变和肝小叶炎症。


该试验的首席研究员Stephen Harrison在周二早上的投资者电话会议表示,“根据我的经验,任何NASH药物要实现病理水平的缓解,一定要能下调ALT水平。目前我们只看到12周的数据,因此还无法深入分析每个病人真实的治疗情况,但seladelpar与ALT的量效关系显而易见。至于为什么会降低ALT而对肝脂肪水平影响甚微,还需观察研究。我更期待看到26周和52周的结果,因为12周时安慰剂的降脂效果几乎是早期研究的2倍,超出预期假设。”


SVB Leerink分析师Pasha Sarraf与Harrison一样,对后续结果态度乐观,表示“虽然对于药物未能(相对安慰剂)降脂感到失望,但我们充分信任这个药物及其作用机理,以及ALT方面的积极数据,因此我们期待52周有好消息。”


奥贝胆酸屹立不倒


Seladelpar降低了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平。12周时,安慰剂、seladelpar 10mg、20mg、50mg组的LDL-C相对变化比率分别为7.8%, -7.5%, -8.4% 和 -14.4%,甘油三酯变化分别为14.4%, -9.1%, -4% 和 -10%。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平没有变化。高敏C反应蛋白水平,一个表征炎症和心血管风险的标志物,在治疗组也有显著下调,安慰剂、seladelpar 10mg、20mg、50mg组的变化分别为-3.1%, -16.7%, -20.7% 和 -22.6%。


该药物各个剂量的安全耐受性良好。最常见(>5%)的治疗相关副反应是恶心、便秘、晕眩、头痛、胃食管返流症和上腹疼痛。治疗相关副反应大多程度较轻,且与seladelpar无关。有两例严重副反应发生,但也与药物治疗无关。


Piper Jaffray投行分析师Tyler Van Buren在会议上问到,“seladelpar不能降脂但可以改善肝脏相关标志物,这是不是说明它跟elafibranor其实很像?”elafibranor由法国Genfit SA公司开发,Genfit一周前启动了一项II期临床,评估这个PPARα/δ双重受体激动剂对NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)患者肝脏脂肪数量和成分的影响。另外,基于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的II期积极数据,Genfit今年早些时候还启动了elafibranor的一项III期临床。(详情查阅BioWorld, 4月16, 2019)


McWherter回答说:“如果就数据而言,可能seladelpar与elafibranor对于脂肪消耗的影响类似,但区别在于对肝损伤标志物的影响。”CEO Shah表示公司已经在seladelpar用于二线治疗PBC方面积累了充足的优效数据,最新的NASH试验的结果也可支持PBC适应症的研究。


Jefferies分析师Michael Yee在一份报告中指出,虽然一些肝脏炎症相关指标数据较好,但我们认为试验整体结果不佳,推进到III期有风险,目前看seladelpar不如Genfit公司的候选药物(指elafibranor)。对于注重细节的投资者而言,Cymabay的降脂数据不佳无可辩驳,但考虑到脂肪下降并不是NASH药物获批上市的最直接要求,因此Genfit的药物35%概率有戏。另一个竞争者,Madrigal公司的甲状腺素受体beta激动剂MGL-3196 (resmetirom),近期已启动III期临床,虽然这个药物可以有效降低脂肪并且其他标志物数据也不错,但离上市还得3年甚至更久,因此Intercept公司的奥贝胆酸可能是未来3-4年里市场上唯一的NASH药物,尤其是它还有纤维化改善这个高壁垒。NASH领域对于投资者而言是比较有挑战的,因为想区分好的和差的药物,以及想搞清楚II期临床数据有多大几率在III期临床重现,都挺困难。


今年2月,位于纽约的Intercept公司宣布奥贝胆酸在一项NASH III期临床达到首要终点。经过18个月治疗,受试者肝纤维化显著改善的同时,NASH没有恶化。该公司计划今年下半年在欧美递交NASH适应症的注册申请。奥贝胆酸的商品名为Ocaliva,几年前已在美国获批治疗PBC。(详情查阅BioWorld, 6月1, 2016.)


RBC公司的Brian Abrahams表示,他不认为对Cymabay研究的期待会对Intercept的股价造成多大负面影响,同时seladelpar仍然有可能在52周生物活检或III期临床中体现纤维化改善方面的长期收益。但有一点他们确信,这些数据说明NASH比我们想象中更复杂更挑战,多个疗法中途夭折已充分印证这点。考虑到Intercept的奥贝胆酸已经上市,它的竞争对手想快速取而代之是不太现实的。


关于肝脏疾病


肝脏疾病是发生在肝脏的所有疾病的总称。包括感染性疾病、肿瘤性疾病、血管性疾病、代谢性疾病、中毒性疾病、自身免疫性疾病、遗传性疾病、肝内胆管结石病等。感染性疾病又包括病毒感染、细菌感染、寄生虫感染等,如病毒性肝炎、肝包虫病等。肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤,如肝癌、肝血管瘤、肝脂肪瘤、肝肉瘤等。

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